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Mar. 23, 2012

Malaria: un paso más cerca de eliminar el arsenal enemigo

by Luis Quevedo

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Malaria. Los humanos llevamos mucho tiempo -y cuando digo mucho, es difícil exagerar con el término- luchando contra ella. Es tanto que algunos de nosotros llevamos a cuestas, como parte de nuestro genoma, mutaciones -sigue explorando la constante evolución de nuestra especie- que, aunque potencialmente debilitan nuestro organismo, nos ayudan a combatir al parásito de la malaria.
 
¿Qué sabemos sobre la enfermedad? Sabemos que es la causa de casi un millón −1,000,000- de muertes al año. Sabemos que el 85% de esas muertes son de niños de menos de 5 años de edad. Sabemos que los que tienen la fortuna de no morir, seguirán sufriendo las consecuencias a través de más episodios de la enfermedad o, sin ir más lejos, a través de una economía venida a menos a dentelladas -de malaria-. Sabemos que llevamos siglos y, sobre todo, las últimas décadas, investigando las causas, el desarrollo y las consecuencias de la enfermedad y, a pesar de los avances, se nos escapa.

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Uno de los mayores problemas en la prevención y tratamiento de la malaria es que el parásito que la causa, P. falciparum principalmente, es es solo inexplicablemente hábil evadiendo nuestro sistema inmune, sino también para variar su modus operandi dentro de nuestro organismo. Inexplicablemente, esto es, hasta ahora.
 
Un grupo liderado por investigadores del Centro de Investigación en Salud Internacional de Barcelona, CRESIB, acaba de publicar un artículo en la revista Genome Research en el que señalan al que podría ser el responsable de esta perniciosa característica -para nosotros, víctimas, claro- del parásito.
 
Para entender esta investigación, nos tenemos que remontar diez años atrás, cuando un investigador, recién doctorado, decidió trasladarse desde las orillas del mediterráneo en Barcelona, al calor tropical de Papúa Nueva Guinea (PNG). Alfred -Alfred Cortès, investigador del CRESIB y autor principal del artículo en cuestión- fue a PNG a como Jefe del laboratorio de Parasitología Molecular del Instituto de Investigación Médica del país. Su intención era estudiar y entender la malaria, no solo desde el laboratorio, sino “tener una visión más amplia” estando en una zona donde la enfermedad es endémica y sus ramificaciones no estrictamente científicas pueden verse a diario.

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Aunque se tengan medios suficientes, y el laboratorio del instituto donde trabajaba los tenía, investigar en el terreno raras veces resulta sencillo. En el caso de Alfred, los problemas llegaron estando él de visita en la vecina Australia. El laboratorio se había quedado sin nitrógeno líquido para la conservación a −196 °C y los cultivos de parásitos -la materia prima de su investigación- corrían el peligro de morir por causa del calor. La única alternativa para preservarlos era meterlos en el congelador de −80ºC y no era una alternativa muy buena porque se corre el riesgo de no recuperar el cultivo una vez descongelado. De modo que, como medida de seguridad, Alfred tomó muestras prestadas en Australia de la misma cepa de parásitos -parásitos genéticamente idénticos- con la que estaba trabajando en Papúa.
 
De regreso ambos, el nitrógeno y Alfred, el proceso de descongelación surtió efecto y el laboratorio pudo recuperar sus muestras originales. El momento clave vino cuando, en la siguiente ronda de ensayos, Alfred decidió -“a pesar de que ambas eran la misma cepa y no debería haber diferencia en los resultados”- probar ambas muestras en el mismo problema -ver si eran capaces de infectar eritrocitos de pacientes con la mutación Southeast Asian ovalocytosis-. La sorpresa llegó cuando, al comprobar el resultado -ambas tendrían que haber sido capaces, o no, a la vez de infectar-, Alfred vio que una muestra había conseguido infectar los glóbulos rojos del paciente y la otra no. ¿Qué podía estar pasando para que dos parásitos con idénticos genes actuaran de modo tan distinto?

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Avanzamos hasta hace cuatro años. Alfred, después de publicar los resultados de sus investigaciones en PNG y pasar por el Reino Unido, regresa a Barcelona para continuar con la investigación en malaria y el puzzle descubierto gracias al nitrógeno líquido y el calor tropical. Para entonces se sabía que la diferencia entre ambas muestras no era genética, sino epigenética. Es decir, que aunque la larga lista de palabras que forma el genoma de las dos era prácticamente idéntica, la puntuación -una suerte de acentos, comas y paréntesis que influyen la “lectura” del código genético- de esa infinita serie de A, C, T y G era distinta. O, dicho de otro modo, que aunque ambas tenían el mismo manual de instrucciones, los dos parásitos no leían los mismos capítulos y eso tenía consecuencias muy importantes para la infección: unos eran capaces de infectar y otros no.
 
Ahora bien, ¿por qué un parásito dejaría de leer el “capítulo” que le permite infectar la sangre del paciente con Southeast Asian ovalocytes? Si “sabe” como hacerlo, ¿por qué no lo hace?
 
En biología, como casi en todo, siempre hay que preguntarse ¿cui bono? Y la respuesta suele ser siempre la misma: al propio organismo.
 
Resulta que -y aquí es donde entramos, propiamente, en el contenido del artículo que nos ocupa hoy- Plasmodium falciparum es capaz de activar y desactivar reversiblemente trozos enteros de su genoma -lo que hace es formar reversiblemente heterocromatina H3K9me3; la forma que, en humanos, adquieren los centrómeros- introduciendo así una enorme variabilidad en su fenotipo. De nuevo nos preguntamos ¿por qué? Pues porque P. falciparum, en lugar de esperar a que las condiciones cambien -un ataque de fiebre de su hospedador, un cambio en la nutrición, un medicamento nuevo- para adaptarse a la nueva situación, decide jugárselo todo.

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La variabilidad fenotípica tiene dos consecuencias: una es que, por casualidad, hay cambios en el fenotipo que harán que el parásito muera, aunque su “madre” hubiera vivido en el paciente sin problema; la otra es que, también por casualidad, otros cambios harán que la célula “hija” esté preparada para un cambio que está a punto de acontecer y que, cuando el resto de las que han conservado el fenotipo de la madre mueran, ella sobreviva y siga llevando a delante la infección.
 
Este mecanismo explica por qué es tan difícil curar a un paciente infectado, por qué el parásito se vuelve resistente con tanta facilidad.
 
Ahora, una vez descubierto el funcionamiento de esta estrategia -identificados los 250 genes “variantes” y las familias a las que pertenencen- Alfred y su grupo siguen sus investigaciones. Lo que ahora ocupa su tiempo es identificar cual es la función de estos genes que se encuentran dentro del selecto grupo que se “enciende” y “apaga” epigenéticamente, es decir, qué adaptaciones proporcionan al parásito: sobrevivir en un episodio febril, tolerar un fármaco, etc.
 
Avanzar en el conocimiento de este mecanismo puede ser de gran ayuda en la lucha contra la enfermedad. Alfred me comenta que una posible estrategia, una vez descubiertas las cartas que el parásito escondía, sería “forzar la expresión de todos los genes que, mediante este mecanismo, ha reprimido” de ese modo, el sistema inmune del paciente podría reconocer todos los posibles “disfraces” de la cepa de golpe y, por tanto, acabar definitivamente con el parásito.
 
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About Luis Quevedo

Luis is the Spanish Language Producer for NPR-Science Friday/ Recovering scientist that moved away from the bench and towards the light of the cathode ray tube of tv. He is a filmmaker, writer, producer, tv-host, and cultural agitator.

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